La dependencia (algunas veces llamada dependencia física), no es un efecto de la droga en el sentido usual porque puede ser observada sólo en ausencia de la droga que la motiva. Cuando una droga adictiva se administra reiteradamente en un intervalo que produce tolerancia, el cerebro se adapta a la presencia de la droga. Incluso en esta circunstancia y administrándose repetidamente dosis elevadas de droga, los efectos psicotrópicos pueden ser mínimos o estar ausentes. Sólo cuando de repente la administración de la droga se interrumpe, aparecen trastornos conocidos como síndrome de abstinencia.
A pesar de sus dramáticas características, el síndrome de abstinencia después del consumo crónico de narcóticos o de alcohol fue identificado por primera vez a partir de los años 30. Anteriormente, se creía que las quejas de los adictos a los narcóticos privados de su droga eran conductas manipulativas destinadas a conseguirla. Y muchos médicos pensaron que el síndrome de abstinencia del alcohol era debido en realidad a un efecto directo y persistente del alcohol en el cerebro.
Probar que los dramáticos síndromes de abstinencia de los narcóticos y del alcohol eran consecuencia de la dependencia de la droga, indujo a confusión sobre las drogas psicotrópicas que no producían, cuando se retiraban, tan evidente malestar. Por ello se pensó durante mucho tiempo que la cocaína no era adictiva porque parar de consumirla no producía un síndrome de abstinencia como los narcóticos o el alcohol. Ahora sabemos, sin embargo, que la cocaína es fuertemente adictiva y que desarrolla en el adicto una compulsión irresistible de continuar consumiéndola. Y hay, después de todo, un síndrome de abstinencia de la cocaína que se manifiesta por alteraciones psicológicas como fatiga grave e incluso depresión suicida. Las primeras dudas sobre la adictividad de la cafeína, la nicotina y la marihuana tenían el mismo origen: con cada una de estas drogas la abstinencia afecta a funciones mentales y al estado de ánimo antes que provocar evidentes anormalidades fisiológicas.
Cada droga tiene su propia velocidad característica de desarrollo de la dependencia, determinada por la rapidez con que el cerebro comienza a activar los mecanismos que contrarrestan el efecto de la droga. Una vez se ha establecido la condición de dependencia, parar de consumir conducirá a una aparición gradual del síndrome de abstinencia conforme la droga desaparezca del cuerpo. La dependencia de los narcóticos puede ser estudiada fácilmente porque el síndrome de abstinencia puede producirse de un modo rápido e intenso mediante el opioide antagonista naloxona, que suprime bruscamente todos los efectos del opioide agonista en sus receptores. Cuanto más grande es la dependencia de u narcótico (a partir de dosis más altas o inyecciones más frecuentes), más fácil es precipitar la abstinencia con naloxona, es decir, se necesita una dosis de naloxona más pequeña.
Todos los síndromes de abstinencia van acompañados de un deseo ardiente de la droga que se ha suprimido. El síndrome de abstinencia de los narcóticos puede terminarse instantáneamente con una inyección del narcótico. El síndrome de abstinencia del alcohol puede terminarse con una copa o mediante drogas sedantes hipnóticas como las benzodiacepinas o barbitúricos que actúan como el alcohol. La habilidad de una droga adictiva para aliviar su propio síndrome de abstinencia hace muy dura la abstinencia de los adictos; saben que la droga les dará alivio inmediato. Con el alcohol, una resaca es el comienzo de un síndrome de abstinencia y los adictos al alcohol saben que el modo más fácil de suprimirla es beber otra vez. El primer signo de abstinencia de la cafeína es el dolor de cabeza y los adictos ala cafeína saben curarlo con la primera taza de la mañana de café o té.